亚洲电脑业巨头周氏兄弟发现其公司内部的电脑系统于一夜之间感染病毒全部瘫痪，四处求救之时，一个自称“天使”的神秘高手出手相助，麻烦成功解除，令周氏兄弟十分钦佩。出于好奇，他们提出与“天使”见面道谢，不想应约而至的“天使”是一对拥有天使面容的姊妹花——陈爱琳（舒淇）和陈爱群（赵薇），而之前的电脑中毒事件，也是由这对姊妹花一手策划：她们是想借此突破周氏公司森严的保安系统，实施更大的阴谋。女警江日红（莫文蔚）闻得风声，在爱琳和爱群实施阴谋时展开调查，不想仍让她们得手。随后，在周氏兄弟的策划下，爱琳死于乱枪之下，可是现场留下的指纹却是江日红的。无奈之下，江日红与爱群联起手来，两人逐渐由敌手变作朋友。
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CIA顶尖探员罗根（艾伦·艾克哈特 Aaron Eckhart 饰）在前妻过世之后，想要修补与女儿艾美（丽亚娜·莱伯拉托 Liana Liberato 饰）的关系，于是辞去了中情局顶尖探员的职务，带着和他关系疏远的艾美，搬到了安特卫普开始尝试过一般人的生活。随后，罗根进入比利时一家资金亿万美元的跨国公司的安全系统部门，担任安全顾问一职。某次，在整个团队的共同努力下，他们成功破解一个高度机密的安全装置。但第二天清晨，当罗根神采奕奕地到达办公地点时，却发现与公司相关的所有人事物通通凭空消失，而且所有证明公司存在过的证据也全被销毁。与此同时，罗根发现他的助理竟然是一名训练有素的特工，负责的任务就是杀死自己和自己的女儿。更让罗根感到意外的是，他在CIA的前同事兼女友也奉命将其追捕归案。为了活命并找出幕后凶手，罗根和女儿艾米在被一群训练有素的杀手团队追杀的同时，开始了一段逃亡之旅。在这个过程当中，父女之间开始慢慢相互了解，并重新建立起信任和亲情......然而威胁和阻碍不断升级，并逐渐将父女二人卷入一场更大的、国际性的阴谋当中....
故事发生在第二次世界大战期间，为了躲避战乱，瀑谷省三郎（尾形一成 饰）远赴中国，在一家夜总会中靠着演奏长号维持生计。长久以来的孤独和压抑扭曲了省三郎的性格，他开始变得沉默寡言。战争结束后，省三郎回到了故乡，结婚成家。妻子的怀孕给省三郎带来了久违的快乐，让他没有想到的是，儿子托尼（西岛秀俊 饰）的诞生伴随着的竟然是妻子的死亡。随着时间的推移，托尼慢慢的长大了，他早已经习惯了阴沉冷漠的父亲，以及孤独无援的童年。之后，托尼考入了美术大学，开始将精力和时间投入到了艺术创作上面，在艺术方面颇有天赋的托尼很快就取得了不小的成就，亦改变了托尼的人生轨迹。
当深藏的童年受虐记忆浮现，那扇不应开启的门被打开了。
《美国凶手》改编自杰森·德里克·布朗的真实故事。他是一位魅力十足的骗子，后来成为派对之王，通过一系列骗局维持奢华的生活方式。当他的资金耗尽，他的过去被揭穿时，他策划了迄今为止最精心策划的阴谋，并在此过程中成为 FBI 最不可能、最难以捉摸的十大逃犯。
